1、长期单一用药：长期服用一种降糖药，会导致药物性抵抗，在一定范围内，随着降糖药物的增加，降糖作用会增强，但超过了这个范围，也就是临床上说的最大量时，再增加剂量，药物的作用并不随之增强。

2、因药物作用机理所致：2型糖尿病在诊断之初，胰岛功能就已降至正常人的50%，随着病程的延长，患者胰岛功能呈进行性衰退，并以大约每年5%的速度衰减，到了最后甚至完全衰竭。而胰岛素促泌剂磺脲类、格列奈类药物，此类药物主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用，当患者胰岛功能完全衰竭后，药物将完全失效。

3、继发性失效：继发性失效的发生率为每年5%~15%，应用胰岛素促泌剂治疗5年，将有大约30%~40%的患者发生继发性失效，导致服药一段时间后，药效越来越差，将药物加至大剂量仍不能有效控制血糖。

4、其他多种原因：如长期饮食控制不佳、运动量不够、未按医嘱服药、药物使用不当等都会影响降糖药的效果。